孙权回军，征讨合肥，为魏将张辽所挫。孙权围合肥十余日不克，遂撤围退兵，至逍遥津北，张辽乘机率步骑发动袭击。吕蒙、甘宁、凌统奋力抵挡，拼死厮杀，掩护孙权逃至逍遥津，孙权急策所骑骏马腾越而过。时值将军贺齐率三千人在逍遥津南接应，孙权才侥幸得免。
建安二十一年（公元216年）冬，魏王曹操治兵完毕，遂再次兴师伐吴，进至居巢。孙权即在濡须口筑城据守，以扼控濡须水与长江交汇处。同时，以吕蒙为都督，令其率军守濡须坞，凭借以前所建的船坞，置强弩万张以拒曹军。曹操的前锋尚未安营，吕蒙即率兵出击，将其击溃。由于吕蒙、蒋钦节度诸军奋勇抵抗，曹军久攻濡须坞不克。
建安二十二年（公元217年）三月，孙权派遣都尉徐详前往曹公营里请降。[26]在接受孙权的请降后，曹操引军撤退。在曹操退兵后，孙权任命吕蒙为左护军，并从偏将军升任到虎威将军。孙权又任命荡寇将军、濡须督蒋钦为右护军。
同年冬，镇守陆口的鲁肃去世。吕蒙代替鲁肃为都督，西驻陆口，原来鲁肃所部人马万余全都归吕蒙指挥。孙权任命吕蒙为汉昌太守，增食下隽、刘阳、汉昌、州陵。
吕蒙辖区与关羽的江陵毗邻，二人各守其土。吕蒙深知关羽善战，有对外扩张的野心，而且从地势上讲，又处在自己的上游，绝对不会长期相安无事。因此，积极备战，准备伺机收回荆州。
当初，鲁肃在世时，鲁肃等人认为曹操雄踞北方，战乱刚刚开始，孙刘两家应该互相依赖，互相帮助，同仇敌忾，不可因双方利害争夺影响大局。当时，吕蒙就持有不同见解，曾向孙权献陈密计说道：“主公，如果现今让征虏将军孙皎据守南郡，潘璋进驻白帝，由蒋钦带领一万人的机动部队，沿长江上下巡察，敌人出现在哪里就奔赴哪里，而微臣我则为主公向前占据襄阳。像这样进行布置，还担忧曹操什么呢？还依赖关羽什么呢？再说关羽他们君臣，依仗其狡诈和力量，处处反复无常，怎么能将他们当作真心的好朋友啊！现今关羽之所以没有立即向东侵犯我们的辖境，原因就在于主公您无比圣明，我们这些将领还在世啊。如今不趁我们强壮时打他们的注意，一旦我们死了，要想在施展力量，还可能吗？”
孙权深纳其策。孙权又对吕蒙反复说起攻取徐州的意图，吕蒙回答说道：“主公，如今曹操在黄河以北，安抚平定了幽州、冀州，没有空暇顾及东面，徐州境内防守的兵士所说力量微不足道，只要去进攻，自然可以攻克。然而徐州的地势，只通陆路，是骁勇骑兵驰骋的地方，至尊您今日得到徐州，十天内曹操就会来争夺，虽说用七八万人来坚守它，还是值得忧虑的。不如攻取关羽，占据全部长江流域，形势就会更加壮大。”孙权认为这建议更为切实可行。
等到鲁肃去世，吕蒙代替鲁肃为都督，吕蒙初到陆口，便对关羽加倍殷勤，广施恩义，和关羽结下友好关系。
建安二十四年（公元219年）七月，关羽率军北上，围攻魏国的襄阳、樊城。吕蒙上书给孙权说：“关羽攻打樊城而留下很多守兵，必定是害怕我袭击他后方的缘故。我时常生病，可以以治病为名，分一部分士兵和我一起回建业。关羽听说这个消息后，就会撤掉守兵，全部开赴襄阳。那时，我们的大军走水路，乘船昼逆流而上，乘他不备，袭取他的空虚所在，那么就可以夺得南郡，擒获关羽。”
上书后，吕蒙就声言病重，孙权则公开下达文书，召他回建业。关羽闻讯果然中计，逐渐把守备兵力调往樊城。
冬十月，吕蒙奉孙权之召返回建业，途经芜湖，帐下右部督陆逊前来拜见，对吕蒙说道：“都督，关羽和您的防区相邻，为什么远远离开，以后不会为此而担忧吗？”
吕蒙说道：“的确如你所说，可是我病得很重。”
陆逊说道：“都督，关羽自负骁勇，欺压他人，刚刚开始取得大功，就骄傲自大，一心致力向北进攻，对我军未加怀疑，不听说您病重，必然更无防备，如果出其不意，就可以将他擒服。您见到主公，应该妥善筹划此事。”
吕蒙大惊，但为不泄露军机，便说道：“关羽素来勇猛善战，我们很难与他为敌，况且他已占据荆州，大施恩德和信义，再加上刚刚开始取得战功，胆略和气势更加旺盛，不易对付。”
后吕蒙拜见孙权，孙权问谁可以替他在陆口指挥，吕蒙极力推荐陆逊，并说道：“主公，陆逊思虑深远，有能力担负重任，看他的气度，终究可以大用；而且他没有大名声，不是关羽所顾忌的人，没有人比他更合适了。如果行用他，应该要他在外隐藏锋芒，内里观察形势，寻找可乘之机，然后向敌人进攻，可以取得胜利。”
孙权下令，由陆逊代替吕蒙。陆逊来到陆口，马上写信给关羽，表示自己对他的仰慕，并且表示绝不与关羽为敌。关羽愈发大意。
在当年的八月，汉水流域曾因为天降暴雨而发生“汉水溢流，害民人”的自然灾害。当时的关羽乘船进攻，擒获魏将于禁后，得到人马数万。后来，到了闰十月，关羽借口粮食匮乏，擅自取走了储藏在湘关的米。孙权得知此事，觉时机成熟，便派兵袭击关羽。
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